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典型案例一：离子色谱（其他CRO未完成的研究）

● 项目名称

黑龙江省某大型药企口服补液盐散（Ⅲ）中亚硝酸盐和草酸盐的研究

● 项目难点

（1）样品基质中含有高浓度的氯离子等阴离子，基质效应严重，影响目标离子检测;

（2）亚硝酸盐极不稳定，在空气中易氧化成硝酸盐，导致样品检测及样品加标回收率低。

（3）亚硝酸根离子限度要求低。

● 解决途径及效果

（1）保持样品及对照溶液的密封性，缩短与空气接触时间。

（2）在不影响其他杂质对仪器和色谱柱的损害的前提下，尽量增大称样量，确定合适的样品浓度。

（3）选择合适的样品处理方式，在既不干扰亚硝酸根及草酸根的情况下尽可能的消除氯离子等阴离子带来的影响，提高检测的灵敏度。

（4）项目得到客户认可，并继续合作甲磺酸等项目

典型案例二：金属离子残留

● 项目名称

山东某大型药企甲钴胺中氯化钴残留的分析方法研究

● 项目难点

（1）甲钴胺中含有的钴影响氯化钴的检测。

（2）甲钴胺与氯化钴的分离问题，残留的甲钴胺导致氯化钴回收率增高。

（3）氯化钴对照品与供试品中某种成分发生反应，加标回收率极低。

● 解决途径

（1）采用检测钴元素的方法间接检测氯化钴杂质。

（2）采用合适的溶剂，将甲钴胺和氯化钴分离开，得到待测杂质的溶液。

（3）加入合适的试剂，抑制氯化钴对照品与供试品的反应，提高加标回收率。

典型案例三：脂质研究（其他CRO未完成的研究）

● 项目名称

山东省某大型药企动物源原料药和注射液品种(多糖类)中的脂质研究

天津市某大型药企动物源原料药和注射液品种中的脂质研究

● 项目难点

（1）脂质研究涉及脂肪酸、磷脂、甘油三酯和胆固醇，种类繁多，无具体参考方法。

（2）部分脂肪酸和甘油三酯在目标峰附近存在干扰。

（3）脂质易形成胶束，从而影响测定。

（4）该研究为发补研究，时间紧，且在其他CRO未完成。

（5）供试品的处理方式也是难点所在。

● 解决途径及效果

（1）部分脂肪酸和甘油三酯在目标峰附近存在干扰，因此实验需要特殊处理系统和物料，以减小干扰。

（2）优化样品前处理流程，确定目标质荷比，提高检测灵敏度。

（3）后续多个厂家委托该类品种的脂质研究，均顺利完成。

胆固醇图谱

脂肪酸图谱

磷脂和甘油三酯图谱

典型案例四：布立西坦口服溶液质量研究

● 项目名称

山东省某大型药企布立西坦口服溶液液质量研究

● 项目难点

（1）各国药典均无收录。

（2）异构体分离难度大。

（3）辅料多且杂，干扰杂质出峰。

● 解决途径及效果

       各国药典中均无收录此药品，原料中异构体方法为正相方法。经过大量实验筛选了一款可在反相条件下分离主成分和三个异构体的色谱柱，后与C18色谱柱串联的方式，解决了在单一异构体色谱柱中辅料对异构体干扰的问题。经过优化后的方法，辅料对异构体无干扰，异构体间的分离度也达到标准。

典型案例五：硝普钠注射液质量研究

● 项目名称

山东省某大型药企硝普钠注射液质量研究

● 项目难点

（1）小试样品pH偏大，超出限度范围。

（2）氰化物空白干扰较大，进样重复性差，回收率偏高。

● 解决途径及效果

       考察中试样品及其影响因素样品的pH结果均符合规定，排查出是小试样品pH偏大的原因。同时考察出检测时多种因素均影响pH结果，顺利获得确定关键操作条件最终制定出耐用性良好的pH检测方法。

       氰化物的测定采用气相色谱法，需要衍生化，溶剂品牌、衍生剂用量、顶空瓶体积、溶液加入体积、加入顺序、顶空温度等多种因素均影响方法重复性及空白溶剂干扰较大，顺利获得考察衍生剂用量、顶空瓶体积等，解决了以上两个问题。

典型案例六：乳酸环丙沙星氯化钠注射液质量研究

● 项目名称

         山东省某大型药企乳酸环丙沙星氯化钠注射液质量研究

● 项目难点

（1）分子中含有羧基及氨基，极性较大。

（2）药典杂质I与主成分基线分离困难。

（3）其他杂质拖尾严重。

● 解决途径及效果

       药典方法中有关物质主峰拖尾严重，且与杂质I不能进行基线分离，顺利获得对分子结构研究分析，磷酸三乙胺体系对主物质有较好的峰型校正作用，顺利获得调节流动相添加剂优化色谱条件，实现了主峰与杂质I的有效分离，解决了主峰拖尾及杂质峰型差的问题，同时提高杂质响应；经过优化后的方法，主峰及各杂质拖尾因子达到药典标准。

典型案例七：磷酸川芎嗪原料药质量研究

● 项目名称

        河南省某大型药企磷酸川芎嗪原料药质量研究

● 项目难点

（1）只有中国药典有质量标准。

（2）药典杂质I仅用于系统适用性，没有其他定入质量标准的特定杂质。

（3）需要对其进行杂质谱分析。

● 解决途径及效果

       顺利获得对磷酸川芎嗪杂质谱及药企合成工艺分析，确定了4个工艺杂质，三个基因毒性杂质，有关物质药典分析方法各杂质峰型差，在对分析方法优化后得到满意的分析条件。

典型案例八：恩替卡韦原料药质量研究

● 项目名称

        山东省某大型药企恩替卡韦原料药质量研究

● 项目难点

（1）恩替卡韦含有多个羟基及氨基，主峰峰型易于拖尾、前延。

（2）恩替卡韦有三个手性碳。

（3）项目时间紧，同时开发有关物质及手性异构体时间不够。

● 解决途径及效果

       顺利获得对恩替卡韦分子结构分析确认，分子局部极性较大，由于分子左右两侧极性对称性较好，导致极性部分消除，有利于色谱条件的优化。羟基及氨基产生的极性，分别会引起峰型前延及拖尾，在筛选了合适的色谱柱之后，采用纯化水、乙腈进行梯度洗脱得到了完美的色谱图。针对于异构体，因空间结构够大，分子中间的手性在进行空间翻转时，左旋与右旋产生的极性不同，因此较易分开；另外两个手性由于末端带有羟基，羟基在跟色谱柱上的羟基作用后会产生各自手性极性的差异化，因此异构体也得以分离。

典型案例九：普拉曲沙原料药质量研究

● 项目名称

        山东省某大型药企普拉曲沙原料药质量研究

● 项目难点

（1）手性分离。

（2）羧基及氨基对传统手性柱破坏较大。

● 解决途径及效果

       顺利获得对普拉曲沙分子结构分析确认，分子结构中含有多个羧基及氨基，用常规手性色谱柱拆分，柱子的寿命会变差，成本高，最终决定用改变流动相添加剂来进行手性分离，前后分别用氨基柱跟C18柱，发现用C18柱在添加β环糊精后能够有效分离异构体，色谱条件经过优化得到稳定的异构体检测条件，大大降低了检测成本。